親吻病與多發性硬化驚人關聯：EBV證據升級與預防新契機啟動

所謂的「kissing disease」可能與多發性硬化相關，研究如此指出。

Key points

• Epstein-Barr virus（EBV）是一種常見感染，可能引起單核球增多症，或稱「mono」。

• 近期研究也將EBV與多發性硬化（MS）的發展連結起來。

• 只有少數感染EBV的人會得到MS，表示EBV會與其他因素互相作用。

• EBV–MS的連結提醒我們，傳染病與慢性疾病之間並沒有清楚的分界線。

數十年來，研究人員懷疑最為人所知會引發傳染性單核球增多症的Epstein-Barr virus（EBV），也可能牽涉到觸發多發性硬化（MS）。近期的研究提供了迄今最有力的證據，顯示這不只是巧合。

理解Epstein-Barr Virus與Multiple Sclerosis

EBV是一種疱疹病毒，會引起傳染性單核球增多症（又稱「mono」或「glandular fever」）。症狀通常包含喉嚨痛、腺體腫大、發燒與極度疲倦。就像它的疱疹病毒親戚（例如，varicella zoster（引發水痘／帶狀皰疹）與HSV-1（引發唇皰疹）），一旦感染，EBV會終身存在，潛伏於你的B細胞中，並可能偶爾再活化，特別是在免疫抑制時期。

「kissing disease」這個對mono的暱稱來自其主要傳播方式——唾液——以及它在青少年與年輕成人中的盛行。不過，它也可能透過共用餐具、飲料或牙刷而傳播。

EBV極為普遍；到了30歲，超過90％的人口都已受感染。受感染的兒童往往幾乎沒有症狀，但在青少年或年輕成人階段初次感染更可能導致mono。

MS是一種自體免疫疾病，免疫系統會錯誤攻擊神經纖維外層的髓鞘，干擾大腦與身體其餘部分之間的訊息傳遞。這可能導致麻木、肌肉無力、視力問題與行走困難。

有些MS患者會經歷間歇性復發，另一些人則面臨逐步惡化。目前沒有治癒方法，但某些治療可以幫助控制症狀。在美國，MS在55–64歲的白人女性中最為常見，在這個族群中，盛行率可達近1％（每10萬人842人）：

EBV–MS的連結是什麼？

對於MS的感染性觸發因素，早在一個多世紀前就已被懷疑。1980年代，科學家發現MS患者的EBV抗體水平高於健康對照。

但相關性並不等於因果——當時尚不清楚是EBV導致MS，還是MS患者一般就有不同的免疫反應。而且我們當然無法合倫理地把人隨機分派去感染病毒，因此研究人員必須仰賴其他研究設計的證據。

在2022年，研究人員發表了一項涵蓋超過一千萬名現役美軍人員的大型研究，這些人在入伍時皆有基線血液樣本。約有5％的樣本在基線時為EBV陰性。由於整體樣本數龐大，這是個罕見但可貴的機會去追蹤接下來會發生什麼。

研究發現，在後來發展成MS的801人當中：

• 只有一人全程維持EBV陰性。

• 有35人在基線時為EBV陰性，但除了一人之外，其餘都在MS發病前感染了EBV。

• 這對應到在EBV感染後MS風險提高了32.4倍。

在流行病學中，當我們看到1.5倍或2倍的風險增加就會「興奮」。32倍的增加幅度極為巨大，如此強的效果不太可能只是隨機機會所致。任何未觀察到、可能同時導致EBV與MS的「混雜」變項，也必須強大到足以解釋這個效果。雖非不可能，但不太可能。

排除其他解釋

因為這是一項觀察性、而非隨機化的研究，研究人員也做了許多額外的檢核來強化我們對因果關係的信心。也許這個結果其實反映的是對病毒感染的一般易感性，而這恰好也與MS相關？或者，是否可能是MS的臨床前期增加了感染的易感性（亦即「反向因果」）？

為了嘗試排除此類可能的解釋，研究人員使用了巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）——另一種以類似方式傳播的疱疹病毒——作為「陰性對照」。與EBV不同的是，於追蹤期間感染CMV並未提升MS風險，這點令人安心。

研究人員也做了更深入的分析，同時檢測了超過30種病毒感染。只有針對EBV的抗體在MS個案中高於對照。這強化了證據，顯示結果並非僅僅關於MS患者的免疫功能失調；而是EBV特異的現象。整體而言，這項研究提供了我們所能獲得、最接近定論的關於EBV與MS之間因果連結的證據。

研究人員提出了數個EBV可能觸發MS自體免疫反應的機制。其中一個主流理論是分子擬態（molecular mimicry）：EBV蛋白，特別是EBNA1，與髓鞘成分（包覆神經纖維的保護層）相似，讓免疫系統混淆，進而攻擊身體自身組織。對於這些機制的研究仍在持續進行中。

值得注意的是，幾乎所有人都會感染EBV，但只有少數人會發展成MS。這表示感染EBV很可能是必要條件，但不足以單獨觸發MS的發生。其他風險因子，如遺傳易感性，可能會與EBV互相作用而導致MS，或者感染可能在少數人身上隨機觸發此疾病。

這對MS的預防與治療意味著什麼

得知一種超常見的兒童期病毒可能會幫助觸發終身的神經系統疾病，並不令人愉快。但這對邁向解方可能極其有用。

• Anti-CD20單株抗體（如ocrelizumab）會耗竭棲居EBV的B細胞，並已顯示治療MS的成功。

• 直接對抗EBV的抗病毒藥物可能會減緩MS的臨床進程。

• EBV疫苗已研發多年，但我們尚未達標。理想上，它們將為MS的預防帶來希望。

潛在的EBV疫苗更具說服力，因為該病毒也與Hodgkin lymphoma、Burkitt lymphoma與nasopharyngeal cancer有關。甚至有新興證據顯示，EBV可能在COVID-19期間再活化，可能促成自體免疫與long COVID。

傳染病與慢性病緊密相連

EBV與MS的故事強而有力地提醒我們，傳染病與慢性疾病之間的界線並不如我們曾以為的那麼清楚，也提醒了為何傳染病研究值得持續投資。

就像HPV疫苗能預防癌症一樣，一種能預防MS的疫苗，將會是人類的巨大勝利。

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